Trận chiến bắt đầu từ rạng sáng ngày 30 tháng 8 năm 1363. Thủy quân nhà Minh được chia thành 11 đội tàu chiến trong đó các chiến thuyền lớn nằm ở khu vực trung tâm. Nhóm trung tâm này đã lập tức tấn công thẳng vào chính diện đội hình thuyền Đại Hán bằng cả máy bắn đá, hỏa thuyền và các loại chất nổ. Tuy giành được đôi chút lợi thế ban đầu nhưng Chu Nguyên Chương lại nhanh chóng gặp rắc rối khi soái thuyền của chính ông bị bắt lửa của quân Đại Hán rồi sau đó bị các thuyền chiến Đại Hán tập trung tấn công tới tấp bằng tên và lửa. Chiến thuyền của Trần Hữu Lương vừa cao vừa to, lại dùng xích sắt buộc nối liền với nhau thành một hàng, nên có lợi thế khi giáp chiến. Phải nhờ tới sự ứng cứu kịp thời của các thuyền chiến Minh khác, soái thuyền của Chu Nguyên Chương mới thoát khỏi bị tiêu hủy.

Kết thúc ngày đầu tiên, nỗ lực tấn công của Chu Nguyên Chương thất bại vì lâu thuyền của Đại Hán chỉ tập trung ở vùng nước sâu tránh giao chiến trực tiếp, nhiều thuyền nhỏ của Minh bị hư hỏng. Ngày hôm sau, nhận thấy bố trí ràng buộc của các lâu thuyền, Chu Nguyên Chương ra lệnh đẩy mạnh đánh hỏa công bằng các hỏa thuyền có bố trí hình nộm giả làm chiến thuyền, việc được lợi gió đã khiến kế hoạch của Chu Nguyên Chương có kết quả tốt khi nhiều thuyền của Trần Hữu Lượng bị ngọn lửa thiêu hủy.

Sau gần hai ngày ngưng chiến, hai bên lại đụng độ vào ngày 2 tháng 9, để tránh bị hỏa công, Trần Hữu Lượng cho nới lỏng đội hình lâu thuyền của mình nhưng lại vấp phải chiến thuật tấn công đeo bám và đánh đổ bộ lên thuyền của đội thuyền nhỏ nhà Minh. Cùng lúc đó Chu Nguyên Chương nhận được tin rằng bộ binh của ông đã giải vây cho Hồng đô khiến cục diện trận chiến hoàn toàn nghiêng về phía nhà Minh, ông bèn kéo thủy binh về chỗ hợp lưu của Trường Giang và Cám Giang để bao vây hạm đội Đại Hán chờ trận chiến quyết định. Ngày 4 tháng 10, Chu Nguyên Chương quyết định tung ra đòn đánh cuối cùng bằng hỏa thuyền. Chu Nguyên Chương ra lệnh chuẩn bị 7 chiếc thuyền, bên trong có chứa chất nổ và vật dễ cháy. Đợi khi trời nổi gió, Chu Nguyên Chương cử một đội cảm tử điều khiển 7 chiếc thuyền xông vào dãy chiến thuyền của Trần Hữu Lượng rồi phóng hỏa, ngọn lửa bốc cao sáng rực cả bầu trời. Chuyến thuyền của Trần Hữu Lượng vì dùng xích sắt buộc lại với nhau, nên không thuyền nào chạy thoát.

Kế thúc trận đánh, gần như toàn bộ hạm đội của Trần Hữu Lượng bị hủy diệt. Trần Hữu Lượng dẫn tàn binh phá vây ra đến cửa hồ Phiên Dương, lại bị Chu Nguyên Chương vây đánh mấy trận, binh lính rất mệt mỏi nên lại có khá nhiều tướng sĩ xin đầu hàng quân Minh. Trần Hữu Lượng tử trận vì một mũi tên bắn trúng sọ. Mất đi người đứng đầu, lực lượng Đại Hán đầu hàng Chu Nguyên Chương không lâu sau đó.